首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心江涛院士/保肇实教授团队通过首次构建完整保留脑胶质瘤微环境的类器官模型（GlioME），在组织结构、免疫组成和药物反应方面高度模拟患者原发肿瘤，实现在患者体外药物筛选中成功预测药物疗效。这一成果日前在国际知名学术期刊Bioactive Materials（中科院一区，影响因子20.3）上发表。

      脑胶质瘤是临床上最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，侵袭性强且具有高度异质性，生存率极低且严重影响患者的生存质量。当前常用的实验模型（细胞系、PDX、PDCs等）普遍存在细胞成分单一、缺乏组织结构和免疫微环境等一系列局限，无法真实反映肿瘤的生物学特征与药物反应。近年来，肿瘤类器官因具备三维结构和可快速建立等优点而受到广泛关注，但传统类器官大多基于酶解成单细胞再重构，过程破坏了肿瘤天然的细胞间连接和免疫微环境，限制了其在免疫机制研究和药物评估中的应用。

      为突破上述瓶颈，研究团队开发了一种全新的类器官构建策略——GlioME（Glioma organoid with MicroEnvironment）。该方法基于机械剪碎的肿瘤组织，无需酶解和单细胞化处理，将肿瘤组织直接包埋于低生长因子Matrigel中，于气-液平面系统中进行三维原位培养，从而最大限度保留原始肿瘤的细胞组成、空间结构和免疫微环境。研究建立了涵盖不同WHO分级、原发与复发、IDH突变等分型胶质瘤患者的类器官，其中88.2%培养成功。

      显微镜观察显示，GlioME形成稳定球形结构，并在Matrigel中沿基质形成“触角样”浸润结构，类似胶质瘤原位侵袭行为。与悬浮法培养的类器官相比，GlioME在形态和组织结构上更贴近原发肿瘤。通过多组学数据比对，研究发现GlioME类器官在基因突变谱、CNV变化、转录特征和甲基化水平上均与原始肿瘤高度一致。免疫荧光染色及流式细胞术对比不同培养模型中免疫细胞的保留情况。结果显示， GlioME在免疫细胞构成上更接近原发肿瘤。不同于传统依赖外源免疫细胞重建的共培养模型，GlioME完整保留了患者肿瘤组织中驻留的原生免疫细胞群体。

      在类器官药物筛选实验中，研究团队对GlioME模型进行了包括替莫唑胺（TMZ）、CSF1R抑制剂pexidartinib及MET抑制剂vebreltinib等药物的系统测试。结果显示，不同患者来源的类器官对TMZ敏感性存在显著差异，反映临床中个体反应差异性。在一例IDH突变、复发、CNS WHO 4级星形胶质瘤患者中，GlioME模型对TMZ反应较差，但对Vebreltinib表现出显著药物敏感性。基于类器官筛选结果，该患者临床接受Vebreltinib治疗，术后3个月MRI复查提示病灶显著缩小，症状缓解，达RANO 2.0标准的完全缓解（CR）。后续FISH检测证实该患者存在MET扩增，提示类器官对疗效预测具有明确临床指导意义。

      本研究建立的GlioME类器官模型在保持肿瘤遗传特征的同时，成功保留免疫与基质成分，首次在体外实现对肿瘤微环境的完整重构。其在多组学一致性、免疫细胞保留能力和临床转化预测等方面的优势，为神经肿瘤的个体化治疗与新药研发提供了强有力的研究工具和转化平台。

      论文题为“A Novel Organoid Model Retaining the Glioma Microenvironment for Personalized Drug Screening and Therapeutic Evaluation”，郑成君博士为论文的第一作者，江涛院士、郑乐民教授、保肇实教授为共同通讯作者。

      该项研究得到了青年北京学者、北京市科学技术委员会、中关村科技园区管理委员会、首都医科大学优秀青年人才、中国医学科学院临床与转化医学研究基金、国家高技术研究发展计划、北京市自然科学基金等专项的支持。

      论文信息：Chengjun Zheng, Peng Wang, Delong Zhang, Zheng Fang, Yutong Feng, Jie Chen, Jiahong Chen, Yiwen Fu, Bao Yang, Shuqing Yu, Li Min, Bo Xiao, Cencan Xing,

Yang Yang, Jianfeng Wang, Donghua Zou, Shipeng Ning, Tong Liu, Jun Yan,Qian Zhao, Fei Sun, Qiaodong Chen, Ying Zhang, Tao Jiang, Lemin Zheng, Zhaoshi Bao; Bioactive Materials 53 (2025) 205–217.

在线地址：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2025.07.015

（神经外科学中心 保肇实）