2011年10月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息称，已完成对FDA资助的两项评价戒烟药伐尼克兰（商品名：Chantix）引起神经精神不良事件的流行病学研究的评估。伐尼克兰是一种用于帮助成人戒烟的处方药。相比于安慰剂，该药可增加戒烟的可能性长达一年。其作用机制是阻断尼古丁（吸烟而来）对大脑的作用。

　　在伐尼克兰的产品说明书和患者用药指南的黑框警告和注意事项栏中，已强调了其严重神经精神事件的风险。这些事件包括行为变化、敌意、易激动、情绪抑郁和自杀意念或行为。这些警告是根据伐尼克兰使用中或使用后发生情绪和行为变化的上市后不良事件报告作出的。

　　FDA资助了两项研究伐尼克兰引起神经精神不良事件的观察性研究，分别由退役军人中心（VA）用药安全事务部（VAMedSAFE）和美国国防部（DoD）军队医疗司令部药物安全监测中心（PVC；以下简称DoD研究）实施。

　　VA研究是一项回顾性队列研究，目的是评价接受伐尼克兰或尼古丁替代疗法（NRT）治疗的退役军人的精神健康原因的住院情况。入选患者为2006年5月1日至2007年9月30日期间开始伐尼克兰或NRT治疗，但在此前一年中无伐尼克兰或NRT使用史的患者，并使用倾向评分（反映人口学特征、并发症和精神病史）按1：1的比例配对。倾向评分配对是用于在要对比的治疗组间平衡患者特征的方法。研究的主要结局指标是精神原因住院、并且编码的主要出院诊断为以下精神疾病之一：包括药源性精神病、精神分裂症、其他精神病、抑郁症、自杀企图以及其他心境障碍等。自发不良事件报告显示使用伐尼克兰与精神病反应发病的间隔相对较短，故对处方伐尼克兰或NRT后30天内发生的选定的精神病诊断所引起的精神原因住院进行了评价。

　　VA研究样本包含了14,131例的伐尼克兰使用者和相同人数的NRT使用者。两组中分别发现了16例和21例的精神原因住院。Cox比例风险分析显示，伐尼克兰和NRT使用者中的精神原因住院的风险并无统计学显著差异（伐尼克兰/NRT的风险比（HR）=0.76；95%置信区间[CI]为0.40-1.46）。针对开始伐尼克兰治疗前或NRT再次处方前曾使用过NRT患者的一项补充分析亦显示，两治疗组的精神原因住院发生率并无统计学的显著差异。此外，针对处方后30天以上的长期研究也得出了相似的结果。

　　DoD研究也是一项回顾性队列研究，旨在比较军队卫生系统中2001年8月1日至2007年8月31日期间开始伐尼克兰或NRT治疗的新使用者（分别为19，933例，15，867例）中急性（30天）神经精神不良事件导致的住院率。患者是从现役军人、退役军人及其家属中抽取。根据倾向评分将伐尼克兰使用者和NRT使用者配对，并根据是否合并使用戒烟处方药安非他酮分为不同亚组。经过倾向评分配对，该研究样本中包含11,978例伐尼克兰使用者和相同人数的NRT使用者。主要结局指标是主要出院诊断为神经精神疾病。根据ICD-9编码确认以下神经精神疾病的诊断：药源性精神病障碍，短暂性精神障碍，精神分裂症，情景或心境障碍，妄想性障碍，其他非器质性精神病，焦虑性障碍，人格障碍，创伤后应激障碍（PTSD），抑郁症和自杀企图。

　　倾向评分配对后的DoD研究样本中，伐尼克兰和NRT使用者分别出现了18例和16例的精神原因住院。Cox比例风险分析未显示统计学显著差异（伐尼克兰/NRT的HR=1.13；95%CI为0.57-2.21）。在排除安非他酮合并用药者后，伐尼克兰使用者和NRT使用者在精神原因住院率上亦无统计学显著差异（HR=0.91;95%CI为0.39-2.14）。在55例神经精神原因住院者中，大多数（43例，其中包括23例伐尼克兰事件中的18例和32例NRT事件中的25例）在伐尼克兰/NRT处方前1年已有神经精神异常的诊断，虽然这些患者只是少数。在前一年有过神经精神疾病诊断的患者中，有0.7%的伐尼克兰使用者和1.4%的NRT使用者是因精神原因住院。

　　这两项研究的优势是纳入了此前曾患过精神障碍的患者，因为在伐尼克兰被批准前所进行的临床研究（如上市前试验）通常都排除了这类患者。

　　对这两项研究的评估均未发现伐尼克兰与尼古丁替代疗法引起神经精神原因住院的风险有差异。虽然这两项研究均未显示伐尼克兰相比于NRT会导致精神原因住院率的显著性增加，但必须注意的是，这两项研究都存在若干研究设计上的局限性，包括只评价了导致住院的神经精神事件，以及其样本量太小不足以评价罕见的、特殊的不良事件。关注精神原因住院的确是评估严重神经精神不良事件风险的一个有效途径，但这一方法无法评估研究期间中发生的程度较轻、不需住院的神经精神事件。虽然这两项研究均未发现伐尼克兰与NRT间引起精神原因住院的风险有差异，但亦不排除这两种治疗具有相同风险以及伐尼克兰可能引起其他神经精神事件的风险增加的可能性。而且，VA研究没有包括因PTSD住院的情况；一项已发表的报告显示PTSD患者对伐尼克兰的神经精神副作用更具易感性。另外，DoD研究只评价了伐尼克兰或NRT初次有效处方后30天内的神经精神住院风险，而并没有评价自伐尼克兰处方后长期的风险。

　　FDA建议医疗专业人员和患者应继续按照现在的产品说明书和患者用药指南用药，并在处方或使用伐尼克兰期间监测神经精神症状。根据对现有数据的评估，FDA仍认为伐尼克兰的效益高于风险，且其药品说明书上现有的警示信息是恰当的。

　　FDA将继续评价伐尼克兰引起的神经精神不良事件。伐尼克兰的生产企业辉瑞制药正在开展一项以该药的神经精神不良事件为结局指标的大型安全性临床试验。该试验有望在2017年出结果。

　　FDA提醒医疗专业人员：

　　. 应继续按照目前药品说明书处方伐尼克兰。

　　. 严重的神经精神不良事件包括但不限于以下服用伐尼克兰的患者报告的事件：抑郁症、自杀意念、自杀企图及自杀。

　　. 在开始伐尼克兰治疗前应询问患者是否有任何精神疾病，尤其是抑郁症的病史。

　　. 应提醒患者和看护人员，一旦发现伐尼克兰服用中或停用伐尼克兰后短期内发现易激动、敌意、情绪抑郁、行为变化或非典型的症状时，应立即停用伐尼克兰并就医。

　　参考资料：

　　1. MedlinePlus [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Drug & Supplements Monograph: Varenicline. Available from: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a606024.html. Accessed September 6, 2011.

　　2. SDI, Vector One？: National (VONA) and Total Patient Tracker (TPT). May 2006-July 2011. Data extracted September 2011.

　　3. Campbell AR, Anderson KD. Mental health stability in veterans with posttraumatic stress disorder receiving varenicline. Am J Health Syst Pharm. 2010;67:1832-7.

本文摘自《药物警戒快讯》2011年12月30日第12期（总第104期）