药物警戒
英国警示GLP-1受体激动剂与胰岛素联用致糖尿病酮症酸中毒风险
2019年6月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息称，在胰高血糖素样肽-1（GLP-1）与胰岛素联合使用治疗2型糖尿病患者过程中，当联用的胰岛素剂量迅速降低或停药时，可能导致糖尿病酮症酸中毒风险。GLP-1受体激动剂并非胰岛素替代药品，胰岛素的任何减量应采用阶梯方式，并谨慎自我监测血糖。胰岛素突然停药或减量可导致血糖控制不良，并伴随糖尿病酮症酸中毒风险。
艾塞那肽（Exenatide）、利拉鲁肽（liraglutide，包括含胰岛素复方产品）和度拉糖肽（dulaglutide）是GLP-1受体激动剂（也称为GLP-1模拟疗法），上市用于治疗成人2型糖尿病，以改善血糖控制；但Saxenda（含利拉鲁肽的一种减肥产品）除外，其适用于体重控制。GLP-1受体激动剂以葡萄糖依赖性方式刺激胰腺的胰岛素分泌，并减缓胃排空和抑制胰高血糖素分泌，从而发挥其降糖作用，但GLP-1受体激动剂非胰岛素的替代药品。
截至2019年5月底，MHRA的黄卡计划已收到26例关于糖尿病酮症酸中毒报告。其中，10例报告患者使用艾塞那肽、利拉鲁肽和度拉糖肽后，出现酮体生成相关反应（如血酮体升高、酮尿）。与之对应，2007年至2018年间，英国这3种药物的估计暴露量约为200万患者-年。在约1/3的英国病例报告中，启动GLP-1受体激动剂治疗时胰岛素停药或迅速减量。在其余病例中，由于存在糖尿病酮症酸中毒其他可能性诱发因素（例如其他药物或原患疾病影响），很难确定这些药物与糖尿病酮症酸中毒的关联性。已有与艾塞那肽、利拉鲁肽和度拉糖肽相关的严重且危及生命的糖尿病酮症酸中毒病例报告，尤其是在联用的胰岛素迅速减量或停药后。欧盟一项对以上报告的评估得出结论，这些病例可归因于胰岛素突然停药或减量的同时启动了GLP-1受体激动剂治疗，导致血糖控制不良。该评估未将正常血糖性糖尿病酮症酸中毒确认为GLP-1受体激动剂治疗的特异性安全性风险。该评估中一些病例，报告了提示为正常血糖性糖尿病酮症酸中毒的反应；然而，这些均归因于同时使用钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2）药物，已知这些药品与正常血糖性糖尿病酮症酸中毒有关。
当GLP-1受体激动剂治疗添加至现有胰岛素治疗中时，可考虑减少胰岛素剂量以降低患者低血糖风险。考虑到每位患者的血糖水平和胰岛素个体化需求，建议对胰岛素剂量调整采用阶梯式方法。尽管恶心和呕吐可被视为GLP-1受体激动剂的不良反应，但这些也是已知的糖尿病酮症酸中毒症状，在启动GLP-1受体激动剂治疗和调整胰岛素剂量时应谨慎对待。许多糖尿病酮症酸中毒及相关反应病例发生于启动GLP-1受体激动剂治疗后2周内，恶心和呕吐通常是共同报告的反应。应告知患者糖尿病酮症酸中毒的症状和体征（恶心、呕吐、腹痛、过度口渴、排尿频率增加、呼吸困难、意识模糊、异常疲乏或嗜睡）以及出现这些症状和体征时需紧急就医。
MHRA正在对艾塞那肽、利拉鲁肽和度拉糖肽的产品特征性概要和患者信息说明书进行更新，以提示对胰岛素减量推荐采用阶梯式方法，并建议在调整胰岛素剂量时必须进行血糖自我监测，尤其是在启动GLP-1受体激动剂治疗期间。
GLP-1受体激动剂利司那肽（lixisenatide）和司美鲁肽（semaglutide）也在英国上市使用，但二者不涉及本次欧盟审查。在发布本信息时，MHRA在英国境内尚未收到任何与利司那肽和司美鲁肽有关的糖尿病酮症酸中毒的报告。然而，不能排除二者当胰岛素剂量改变时致糖尿病酮症酸中毒的理论风险。
对医务人员的建议：
• 已有与艾塞那肽、利拉鲁肽和度拉糖肽相关的严重且危及生命的糖尿病酮症酸中毒病例报告，尤其是在联用的胰岛素停药或迅速减量后。
• 调整胰岛素剂量时，必须自我监测血糖，尤其是当启动GLP-1受体激动剂治疗且减少胰岛素剂量时。
• 如果降低胰岛素剂量，建议采用阶梯式方法。
• 与患者讨论糖尿病酮症酸中毒的风险因素以及体征和症状，并建议他们出现上述情况时立即就医。
（英国MHRA网站）
来源于药物警戒快讯2019年7月29日第7期（总第195期）
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