药物警戒
美国警告早产儿服用洛匹那韦/利托那韦的风险
2011年3月8日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，通报关于使用洛匹那韦/利托那韦口服液（商品名：克力芝/Kaletra)治疗早产儿被报告出现严重的健康问题。
克力芝口服液是一种抗病毒药物，与其他抗逆转录病毒药物联合用于出生14天（无论是早产儿还是足月儿）或以上的儿科患者和成人的HIV-1感染。服用用于治疗HIV感染的抗逆转录病毒药物不会治愈感染，但是能够帮助HIV-1感染的儿童和成人在更长的时间内保持更健康的状态。目前尚未确定克力芝口服液用于小于14天的婴儿的安全和有效剂量。
克力芝口服液含有赋形剂酒精（42.4% v
）和丙二醇（15.3% w）。当与丙二醇同时给药时，乙醇竞争性抑制丙二醇的代谢，这可能会导致丙二醇浓度升高。由于早产新生儿代谢丙二醇的能力较差，从而导致蓄积，所以早产新生儿出现与丙二醇有关的不良事件的风险可能增加。
FDA审查了2000年9月至2010年9月期间克力芝口服液的上市后不良事件报告，发现10例新生儿出现危及生命的事件，这10例大部分均为早产儿（10例中有8例新生儿在胎龄范围为28周至35周左右时出生），并服用了克力芝口服液。报告的严重不良反应事件包括：心脏毒性（包括完全性房室传导阻滞、心动过缓和心肌病）、乳酸性酸中毒、急性肾衰、中枢神经系统抑制和呼吸系统并发症。在这10例中，有1例是因克力芝口服液严重过量致心源性休克而死亡。用药与不良事件出现及停药与症状减弱或消失（去激发阳性）之间的合理时间关系支持克力芝与不良事件之间的相关性。此外，临床症状与克力芝口服液中已知成分的不良反应是一致的。因此FDA从这些病例中得出结论，服用克力芝口服液的新生儿（特别是早产儿）可能出现与洛匹那韦、乙醇或丙二醇相关的毒性反应。
在确认的病例中有7例新生儿出现心脏毒性，包括心动过缓、窦房传导阻滞、完全性房室传导阻滞、充血性心肌病、心衰和心源性休克。有文献证明2例患者乳酸水平升高；3例患者出现神经肌肉毒性(如张力减退)、脑电图异常、意识状态改变、嗜睡及虚弱；5例患者出现急性肾衰，并且有1例患者出现血清肌酐升高；4例患者出现高钾血症；3例新生儿出现呼吸系统并发症，包括呼吸衰竭和肺出血、新生儿呼吸停止、呼吸困难和哮喘；5例患者出现胃肠道不良事件，包括呕吐、生长迟缓、腹胀和溃疡性结肠炎。10例婴儿中有1例死亡。10例新生儿中有8例在出生当天或出生的第二天服用了首剂量的克力芝口服液。8例在1至6天内出现毒性反应；足月儿在出生后20天出现毒性的最初体征。在停用克力芝口服液后，6例婴儿在5天内恢复，另外3例新生儿情况改善。FDA注意到大多数这样的病例都发生在美国之外。
FDA向医生提出以下建议：
在达到42周的矫正胎龄（自母亲末次月经第一天至胎儿娩出的周龄与胎儿出生后的实际日龄之和）和出生后至少14天之前，应避免新生儿使用克力芝口服液。
由于可能产生的毒性，应避免早产儿出生后立即使用克力芝口服液。同样，应避免小于14天的足月儿使用克力芝口服液。尚未确定克力芝口服液用于此类人群的安全性和有效性剂量。
如果医生认为婴儿出生后立即使用克力芝口服液治疗HIV感染的受益大于其潜在的风险，则应严密监测新生儿血清渗透压和血清肌酐的升高，以及与克力芝口服液有关的毒性，包括：伴有或未伴有乳酸性酸中毒的血清高渗透压、肾毒性、中枢神经系统抑制(包括木僵、昏迷和呼吸暂停)、癫痫发作、张力减退、心律失常、脑电图改变和溶血。
应按照体重或体表面积计算儿童使用克力芝口服液的剂量，以避免剂量不足或超过推荐的成人剂量。
应考虑14天至6个月的儿科患者接受的所有药物中所含酒精和丙二醇的总量，以避免来自这些辅料所产生的毒性。
对于早产新生儿，克力芝口服液的毒性反应可能是严重甚至是致命的，并且可能被误认为新生儿败血症。对于出现这种情况，关键要立即停药。
FDA正在更新药品说明书以增加这一风险警告。
克力芝口服液是一种抗病毒药物，与其他抗逆转录病毒药物联合用于出生14天（无论是早产儿还是足月儿）或以上的儿科患者和成人的HIV-1感染。服用用于治疗HIV感染的抗逆转录病毒药物不会治愈感染，但是能够帮助HIV-1感染的儿童和成人在更长的时间内保持更健康的状态。目前尚未确定克力芝口服液用于小于14天的婴儿的安全和有效剂量。
克力芝口服液含有赋形剂酒精（42.4% v
）和丙二醇（15.3% w）。当与丙二醇同时给药时，乙醇竞争性抑制丙二醇的代谢，这可能会导致丙二醇浓度升高。由于早产新生儿代谢丙二醇的能力较差，从而导致蓄积，所以早产新生儿出现与丙二醇有关的不良事件的风险可能增加。FDA审查了2000年9月至2010年9月期间克力芝口服液的上市后不良事件报告，发现10例新生儿出现危及生命的事件，这10例大部分均为早产儿（10例中有8例新生儿在胎龄范围为28周至35周左右时出生），并服用了克力芝口服液。报告的严重不良反应事件包括：心脏毒性（包括完全性房室传导阻滞、心动过缓和心肌病）、乳酸性酸中毒、急性肾衰、中枢神经系统抑制和呼吸系统并发症。在这10例中，有1例是因克力芝口服液严重过量致心源性休克而死亡。用药与不良事件出现及停药与症状减弱或消失（去激发阳性）之间的合理时间关系支持克力芝与不良事件之间的相关性。此外，临床症状与克力芝口服液中已知成分的不良反应是一致的。因此FDA从这些病例中得出结论，服用克力芝口服液的新生儿（特别是早产儿）可能出现与洛匹那韦、乙醇或丙二醇相关的毒性反应。
在确认的病例中有7例新生儿出现心脏毒性，包括心动过缓、窦房传导阻滞、完全性房室传导阻滞、充血性心肌病、心衰和心源性休克。有文献证明2例患者乳酸水平升高；3例患者出现神经肌肉毒性(如张力减退)、脑电图异常、意识状态改变、嗜睡及虚弱；5例患者出现急性肾衰，并且有1例患者出现血清肌酐升高；4例患者出现高钾血症；3例新生儿出现呼吸系统并发症，包括呼吸衰竭和肺出血、新生儿呼吸停止、呼吸困难和哮喘；5例患者出现胃肠道不良事件，包括呕吐、生长迟缓、腹胀和溃疡性结肠炎。10例婴儿中有1例死亡。10例新生儿中有8例在出生当天或出生的第二天服用了首剂量的克力芝口服液。8例在1至6天内出现毒性反应；足月儿在出生后20天出现毒性的最初体征。在停用克力芝口服液后，6例婴儿在5天内恢复，另外3例新生儿情况改善。FDA注意到大多数这样的病例都发生在美国之外。
FDA向医生提出以下建议：
在达到42周的矫正胎龄（自母亲末次月经第一天至胎儿娩出的周龄与胎儿出生后的实际日龄之和）和出生后至少14天之前，应避免新生儿使用克力芝口服液。
由于可能产生的毒性，应避免早产儿出生后立即使用克力芝口服液。同样，应避免小于14天的足月儿使用克力芝口服液。尚未确定克力芝口服液用于此类人群的安全性和有效性剂量。
如果医生认为婴儿出生后立即使用克力芝口服液治疗HIV感染的受益大于其潜在的风险，则应严密监测新生儿血清渗透压和血清肌酐的升高，以及与克力芝口服液有关的毒性，包括：伴有或未伴有乳酸性酸中毒的血清高渗透压、肾毒性、中枢神经系统抑制(包括木僵、昏迷和呼吸暂停)、癫痫发作、张力减退、心律失常、脑电图改变和溶血。
应按照体重或体表面积计算儿童使用克力芝口服液的剂量，以避免剂量不足或超过推荐的成人剂量。
应考虑14天至6个月的儿科患者接受的所有药物中所含酒精和丙二醇的总量，以避免来自这些辅料所产生的毒性。
对于早产新生儿，克力芝口服液的毒性反应可能是严重甚至是致命的，并且可能被误认为新生儿败血症。对于出现这种情况，关键要立即停药。
FDA正在更新药品说明书以增加这一风险警告。
本文摘自《药物警戒快讯》2011年4月20日第5期（总第97期）
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