2020年7月16日，国际权威杂志《新英格兰医学杂志》发表了替格瑞洛和阿司匹林治疗急性卒中或短暂性脑缺血发作预防卒中和死亡(THALES)的研究结果。作为国际卒中抗血小板治疗研究领域的引领者，首都医科大学附属北京天坛医院常务副院长王拥军教授担任THALES研究的学术指导委员会核心专家及中国区PI。

      THALES研究采用事件驱动型设计，是一项以临床事件为主要终点的全球多中心Ⅲ期试验。研究旨在比较“替格瑞洛联合阿司匹林”双联抗血小板治疗（简称双抗组）与安慰剂联合阿司匹林单药（简称单抗组）相比，在急性非致残性缺血性卒中( NIHSS评分≤5分)或高危短暂性脑缺血发作患者(TIA，ABCD2评分≥6分或合并症状性颅内外动脉狭窄)（HR-NICE）中，预防卒中复发或死亡联合事件的有效性和安全性。THALES研究选择发病在24小时以内HR-NICE人群，按照1:1的比例随机分配至双抗组或单抗组，进而评估两种治疗对30天卒中或死亡联合终点的影响差异。

      研究结果显示，双抗组能够显著性降低30天的主要研究终点（HR 0.83 95%CI 0.71-0.96）。在次要结局功能残疾方面（mRS>1分），两组不存在差异（HR 0.98 95%CI 0.89-1.07）。在安全性终点（GUSTO定义的严重出血）方面，双抗组提示有更高的出血风险 （HR 3.99 95%CI 1.74-9.14）。THALES研究的结果提示对于轻中度急性非心源性缺血性卒中 (NIHSS 评分≤5) 或TIA患者，如果不接受静脉或动脉溶栓，使用阿司匹林联合替格瑞洛30天卒中和死亡联合事件低于单用阿司匹林，但是两组功能残疾发生风险无显著性差异，双抗组发生严重出血的风险更高。

      在近20年间，抗血小板治疗取得了飞速发展，但从单药阿司匹林抗血小板治疗到双联抗血小板的突破，经历了艰难而又令人兴奋的探索历程。缺血性卒中抗血小板临床试验经历了单药抗血小板、前双联抗血小板、双联抗血小板三个阶段，主要包括9项临床试验：CAST/IST（1997），MATCH（2004），PRoFESS（2008），SPS3（2012），CHANCE（2013），SOCRATES（2016），POINT（2018）和THALES（2020），这些研究奠定了缺血性卒中抗血小板治疗研究历程中的8个里程碑。

      在王拥军教授发起的CHANCE研究（第5个里程碑）发表之前，双联抗血小板策略一直缺乏循证医学证据，学术界普遍认为双联抗血小板治疗不仅不能降低卒中复发率，相反还会增加出血风险。王拥军教授提出了抗血小板治疗的新方法，即在发病后24小时的时间窗内，启动中低剂量阿司匹林与氯吡格雷双通道联合抗血小板药物治疗，具备抗血小板和抗炎双效应，短程应用21天（简称CHANCE新方法，以短时、双通道、双效应为核心治疗理念），经4年的临床试验证实此方法可使高危非致残性脑血管病患者90天复发风险相对下降32%，且未增加出血风险。2013国际卒中大会，王拥军教授首次向全世界公布CHANCE研究的结果，研究结果同期发表在NEJM杂志，引起全球瞩目。CHANCE研究首次突破“双抗”治疗“禁区”，意味着缺血性卒中和TIA急性期治疗全面跨进双联抗血小板的时代。

      氯吡格雷是前体药物，在人体内需要经过肝脏CYP2C19酶转化后发挥药效，而亚洲人群中携带CYP2C19功能缺失等位基因(LoF)的比例更高，这些人容易出现氯吡格雷抵抗。CHANCE研究的药物基因组结果也证实，58.8%患者携带CYP2C19LoF，影响了氯吡格雷在整体人群中治疗的临床疗效。替格瑞洛是新一代P2Y12受体拮抗剂，为非前体药物，吸收后直接起效，不受代谢酶影响。伴随着THALES研究巨大的成功，这是否意味着未来HR-NICE人群的双联抗血小板药物应该选择替格瑞洛而不是氯吡格雷吗？Peter M. Rothwell教授(牛津大学)在NEJM发表了同期述评，他认为两种双重抗血小板治疗策略（氯吡格雷+阿司匹林 vs 替格瑞洛+阿司匹林）还缺乏直接的对比，间接的对比并不能形成结论。选择替格瑞洛还是选择氯吡格雷的疑问，需要目前正在进行的CHANCE-2研究结果来回答。James Grotta教授（德克萨斯医疗中心）指出：比较在阿司匹林基础上服用替格瑞洛或氯吡格雷的CHANCE-2试验正在进行。没有头对头比较的结果发表之前，下结论是很困难的。

       由王拥军教授作为PI发起的基于药物基因组的III期临床试验---CHANCE-2研究，其目的是探索在CYP2C19LoF患者中用替格瑞洛替代氯吡格雷的双抗治疗是否有更好的临床结局，这项研究计划纳入6396例急性HR-NICE患者，也是全球脑血管病领域第一个基于药物基因组进行干预的临床试验。在全国分中心研究者的共同努力下，截止今日已入组2537例受试者，我们将共同期待2021年CHANCE-2研究结果的公布。CHANCE-2的结果将会为替格瑞洛用于脑血管病二级预防提供更为坚实的循证医学证据，为HR-NICE人群选择氯吡格雷还是替格瑞洛提供更清晰的路径以及更准确的、更高级别的答案。

（国家神经系统疾病临床研究中心）