2020年6月，首都医科大学附属北京天坛医院张力伟教授团队在国际顶级杂志《Nature Communications》（中科院期刊分区综合类1区期刊）上发表题为“The integrated genomic and epigenomic landscape of brainstem glioma”的研究论文。张力伟教授师从我国神经外科开拓者王忠诚院士，从事脑干胶质瘤基础和临床研究20余年，带领天坛脑干胶质瘤团队锐意进取，从基础到临床不断取得丰硕成果。本研究是张力伟教授团队继首次发现脑干胶质瘤特异性PPM1D突变（Nature Genetics,2014）、率先开展脑干胶质瘤液体活检(Acta Neuropatholgica, 2019)后在该领域的又一里程碑式力作，深度揭示了各种类型脑干胶质瘤的独特发病机制，为今后实现脑干胶质瘤精准诊疗提供了重要科学线索和理论支撑，标志着我国脑干胶质瘤研究处于国际领先地位。

      脑干是“生命中枢”，脑干胶质瘤是一组起源于“生命中枢”的高度复杂的胶质瘤的总称。脑干胶质瘤中研究最为广泛的为儿童弥散内生型桥脑胶质瘤（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG），其中位生存期仅9-12个月，是儿童因为脑肿瘤死亡的首要原因。然而，目前除儿童DIPG外，诸多其他类型的脑干胶质瘤尚未得到充分的研究。

      2014年张力伟教授团队在《自然遗传》杂志首次报道脑干胶质瘤存在特异性PPM1D功能获得性截短突变，从基因组学角度首次证实脑干胶质瘤与大脑半球胶质瘤截然不同。2016年，WHO新增“H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤(Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, H3K27M-mutant; DMG-H3K27M)”这一亚型，用其代表丘脑、脑干、小脑和脊髓等中线部位起源且携带H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤。

      张力伟教授敏锐地发现仅凭DMG-H3K27M这个单一分子病理类型完全无法满足脑干胶质瘤的高度复杂性对精准诊疗的需求。为解决这一问题，张力伟教授在2017年《脑干胶质瘤综合诊疗中国专家共识》中提出基于多基因突变状态的脑干胶质瘤分子分型，即将脑干胶质瘤分为HIST1H3B/C-K27M突变型，H3F3A-K27M突变型，IDH1突变型和H3K27/IDH双野生型。该分型进一步完善了2016 WHO分型的单一分子分型。

      然而，多基因分型仍然无法满足脑干胶质瘤的高度异质性对精准诊疗的需求。而且，基因突变无法揭示肿瘤的细胞起源及微环境信息；而这两者在深入理解脑干胶质瘤的发病机制从而开发针对性的治疗方案上具有重大意义。为此，张力伟教授带领课题组历时5年，开展了囊括所有类型（所有发病年龄、所有起源部位、所有生长方式）脑干胶质瘤的全基因组、转录组及甲基化芯片测序研究。整合多组学数据发现DNA甲基化与肿瘤基因突变、转录组学改变、临床特征以及预后密切相关，据此可以将脑干胶质瘤分为四种甲基化亚型：H3-桥脑型（H3-Pons），H3-延髓型（H3-Medulla）、IDH型及类毛细胞毛细胞型（Pilocytic astrocytoma-like, PA-like）。H3-桥脑型和H3-延髓型尽管携带相同的H3K27M突变，但发病机制并不相同，前者多数存在细胞周期信号通路异常而后者多数存在免疫相关信号通路异常，最重要的是二者的预后存在显著的差异。这是世界范围内首次揭示H3K27M突变型延髓胶质瘤的分子病理特点，同时也是首次发现除H3K27M起始驱动突变外，肿瘤起源部位及肿瘤微环境在脑干胶质瘤的发生中具有极其重要的作用。

       该研究深化了研究人员对脑干胶质瘤发病机制和分子分型的认识，将进一步推动脑干胶质瘤的精准化诊疗进程，对提升我国对于复杂性、难治性神经系统肿瘤诊疗的国际影响力具有重要意义。

       脑干是“生命中枢”，脑干胶质瘤是一组起源于“生命中枢”的高度复杂的胶质瘤的总称。脑干胶质瘤中研究最为广泛的为儿童弥散内生型桥脑胶质瘤（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG），其中位生存期仅9-12个月，是儿童因为脑肿瘤死亡的首要原因。然而，目前除儿童DIPG外，诸多其他类型的脑干胶质瘤尚未得到充分的研究。

      2014年张力伟教授团队在《自然遗传》杂志首次报道脑干胶质瘤存在特异性PPM1D功能获得性截短突变，从基因组学角度首次证实脑干胶质瘤与大脑半球胶质瘤截然不同。2016年，WHO新增“H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤(Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, H3K27M-mutant; DMG-H3K27M)”这一亚型，用其代表丘脑、脑干、小脑和脊髓等中线部位起源且携带H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤。

      张力伟教授敏锐地发现仅凭DMG-H3K27M这个单一分子病理类型完全无法满足脑干胶质瘤的高度复杂性对精准诊疗的需求。为解决这一问题，张力伟教授在2017年《脑干胶质瘤综合诊疗中国专家共识》中提出基于多基因突变状态的脑干胶质瘤分子分型，即将脑干胶质瘤分为HIST1H3B/C-K27M突变型，H3F3A-K27M突变型，IDH1突变型和H3K27/IDH双野生型。该分型进一步完善了2016 WHO分型的单一分子分型。

      然而，多基因分型仍然无法满足脑干胶质瘤的高度异质性对精准诊疗的需求。而且，基因突变无法揭示肿瘤的细胞起源及微环境信息；而这两者在深入理解脑干胶质瘤的发病机制从而开发针对性的治疗方案上具有重大意义。为此，张力伟教授带领课题组历时5年，开展了囊括所有类型（所有发病年龄、所有起源部位、所有生长方式）脑干胶质瘤的全基因组、转录组及甲基化芯片测序研究。整合多组学数据发现DNA甲基化与肿瘤基因突变、转录组学改变、临床特征以及预后密切相关，据此可以将脑干胶质瘤分为四种甲基化亚型：H3-桥脑型（H3-Pons），H3-延髓型（H3-Medulla）、IDH型及类毛细胞毛细胞型（Pilocytic astrocytoma-like, PA-like）。H3-桥脑型和H3-延髓型尽管携带相同的H3K27M突变，但发病机制并不相同，前者多数存在细胞周期信号通路异常而后者多数存在免疫相关信号通路异常，最重要的是二者的预后存在显著的差异。这是世界范围内首次揭示H3K27M突变型延髓胶质瘤的分子病理特点，同时也是首次发现除H3K27M起始驱动突变外，肿瘤起源部位及肿瘤微环境在脑干胶质瘤的发生中具有极其重要的作用。

      该研究深化了研究人员对脑干胶质瘤发病机制和分子分型的认识，将进一步推动脑干胶质瘤的精准化诊疗进程，对提升我国对于复杂性、难治性神经系统肿瘤诊疗的国际影响力具有重要意义。

      本研究得到了国家“十二五”（2014BAI04B01）、“十三五”（2015BAI12B04）科技支撑计划、国家自然科学基金（81872048）、北京市自然科学基金重点项目（7161004）、北京市医院管理局扬帆计划（ZYLX201608）、北京市属医学科研院所公益发展改革试点项目（京医研 2018-7）等项目资助。

（北京天坛医院科技处）